emblema

Отделение «Витилиго – пигментных нарушений»

Клиники кожных и венерических болезней

Первого Московского государственного медицинского университета

имени И.М. Сеченова 

Москва, улица Большая Пироговская, дом 4, стр 1

Режим работы: 9.00 – 17.30

(Прием только по предварительной записи)  

Вопросы синтеза меланина, его функциональных свойств и регуляции деятельности пигментных клеток остаются мало изученными.

Общие сведения о меланогенезе

Меланоциты - это отросчатые клетки, имеющие хорошо развитые органеллы белкового синтеза и содержащие гранулы меланина, который они синтезируют. В клетках содержатся ферменты ДОФА-оксидаза и тирозоназа, с помощью которых из аминокислоты тирозина образуется меланин.

Меланоциты располагаются среди клеток базального слоя и имеют несколько отростков, которые могут удаляться на расстояние до 100 ммк от тела клетки. Окончание ветви меланоцита тесно прилегает к полюсу кератиноцита. Распределение меланоцитов и способ их ветвления в норме таковы, что едва ли имеется клетка базального слоя, которая не контактировала бы с концевыми отделами дендритов. Имеет место и контакт отростков меланоцитов между собой.

Структурно-функциональное обьединение меланоцита с кератиноцитами носит название «эпидермально-меланиновой единицы эпидермиса».

Синтез меланина осуществляется в меланоцитах в особых органеллах – меланосомах, которые являются довольно сложными образованиями. Они окружены сплошной оболочкой и содержат высокоорганизованную внутреннюю структуру из продольно ориентированных тяжей или концентрических пластинок. Меланосомы могут быть сферическими или эллипсоидными и имеют величину 0,5 – 1 ммк. В своем развитии меланосомы проходят 4 стадии и, продвигаясь к периферии пигментной клетки, приобретают всевозрастающую электронно-оптическую плотность, пока их структура не перестает различаться. В таком виде они передаются кератиноцитам (цитокиновый способ, сходный с выработкой секрета в других органах, однако сейчас передача меланина рассматривается как фагоцитарный процесс).

Биохимические механизмы синтеза меланина хорошо изучены. Из аминокислоты тирозина (тирозин входит, за редким исключением, в состав всех белков животных и растительных тканей; он образуется в организме человека путем окисления фенилаланина соответствующей гидроксилазой, в связи с чем он относится к числу заменимых аминокислот; кроме меланина, тирозин играет важную роль предшественника при образовании таких биологически важных веществ, как адреналин, норадреналин, тироксин и др.) под воздействием тирозиназы (тирозиназа – фермент, катализирующий в присутствии кислорода окисление тирозина и некоторых производных фенола с образованием хинонов, которые в последующих неферментативных реакциях превращаются в темноокрашенные продукты – меланины; тирозиназа встречается в пигментированных участках кожи, сосудистой оболочке глаза, злокачественных опухолях, экстрактах почек, печени, сыворотке крови) меланоцитов образуется диоксифенилаланин и через ряд промежуточных соединений превращается в меланин, который в организме существует в виде соединения с белком - меланопротеиновый комплекс. Таким образом, меланины являются природными пигментами, образующимися в результате окислительной полимеризации из белковой матрицы тирозина, диоксифенилаланина или катехоламинов.

Процесс меланообразования происходит следующим образом. С участием рибосом и комплекса Гольджи осуществляется синтез белка, фосфолипидов и фермента тирозиназы. Эти составные части будущих меланосом перемещаются в комплекс Гольджи, где образуется промежуточная визикула. В этот момент образуется субстрат для синтеза меланина – аминокислота тирозин, синтезируемая в рибосомах и передаваемая через эндоплазматический ретикулюм в область аппарата Гольджи. Внутри пузырьков аппарата Гольджи создаются мембранные структуры меланосомы и начинается биосинтез меланина на внутренней мембране. Тирозин превращается в ДОФА-хиинон при воздействии фермента тирозиназы, активирующейся в присутствии ионов меди и кислорода. Кроме того, тирозиназа является очень чувствительной к ультрафиолетовому излучению (УФИ). 

В дальнейшем последовательно протекают следующие этапы:

ДОФА-хинон преобразуется в содержащий индольное кольцо ДОФА-хром.
Ферменты ДОФА-хром-таутомераза и DHICA-оксидаза превращают ДОФА-хром в 5,6-дигидроксинол-2-карбоновую кислоту (5,6-dihidroxyindole-2-carboxylic acid – DHICA). Заключительный этап синтеза – полимеризация 5,6-дигидроксиндол-2-карбоновой кислоты (DHICA) с образованием коричневого DHICA-меланина, содержащего от 100 до 1000 мономеров DHICA. Для его успешного протекания необходимо присутствие цинка и кислорода. ДОФА-хром может также превращаться в 5,6-дигидроксииндол (5,6-dihidroxyindole, DHI). Продуктом окислительной полимеризации DHI является черный или коричневый DHI-меланин (эумеланин), содержащийся в коже и волосах. Он нерастворим в органических растворителях и устойчив к химической обработке.

Таким образом, нормальное протекание биохимических реакций меланогенеза определяется в первую очередь наличием тирозина, молекулярного кислорода, ионов меди и цинка.

Выделенный меланин – это вещество, растворимое в щелочах, обладающее кислыми свойствами, нерастворимое в органических растворителях, обесцвечивающееся сильными окислителями (перикись водорода, калия перманганат, хлорноватая кислота, полуторахлористое железо и др.). По имеющимся данным в нем содержится 55% углерода, 30% кислорода, 9% азота, 4% водорода и 2% других веществ. Аминокислотный состав меланина изучен недостаточно. В его состав входят аргинин, гистидин, тирозин, триптофан, цистин, метионин и другие аминокислоты.

Однако в чистом виде меланин можно представить только теоретически. Он очень быстро вступает в комплекс с аминокислотами и белками меланосомального матрикса, образуя меланопротеины. В составе меланопротеинов выделяются такие аминокислоты, как аргирин, гистидин, триптофан, метионин и даже тирозин. В связи с этим подназванием «меланин» следует понимать его белково-связанную форму, и выделить чистый пигмент из тканевых структур практически невозможно. Различия между тканевым и синтезированным меланином обуславливают сложности исследования патогенетических механизмов нарушения меланогенеза.

На одном квадратном сантиметре кожи человека насчитывается в среднем 1200 меланоцитов, т.е. 1 меланоцит обеспечивает пигментом до 36 кератиноцитов. Интересно, что по этим показателям нет значительных расовых различий. Число меланоцитов у рас с темной кожей не намного больше, повышена лишь их меланинобразующая функция.

Этиология витилиго

В настоящее время однозначного понятия о возможных причинах и условиях возникновения витилиго нет. К главным внешним факторам, провоцирующим возникновение витилиго, относят нервные стрессы, постоянное трение, частое травмирование, чрезмерное солнечное облучение и химические агенты, к внутренним факторам - различные инфекционные и токсические агенты.

Что касается взаимосвязи витилиго с патологией внутренних органов, то окончательно сделать вывод о том, что причинами витилиго являются заболевания щитовидной железы, печени или, например, глистная инвазия, нельзя, так как частота витилиго у людей с той или иной патологией встречается не чаще, чем в популяции в целом.

Убедительных данных, говорящих о наследственной передаче витилиго в настоящее время тоже нет. Скорее всего можно говорить о наследственной передаче неких предрасполагающих факторов (иммунных, вегетативных), которые еще не говорят о наследовании самого заболевания.

Патогенез витилиго

В настоящее время существует множество теорий, направленных на то, чтобы объяснить механизм развития витилиго, и каждая из них имеет свои убедительные научные данные как за, так и против.

Наиболее популярные и обоснованные теории: нейрогенная (нейроэндокринная), аутоиммунная (иммунная), аутодеструкции (саморазрушения), теория биохимических нарушений (оксидативный стресс), генетическая.

Нейрогенная теория возникновения витилиго является одной из первых, которой ученые пытались объяснить механизм возникновения данного заболевания. Основателем данной теории является A.Lerner, который в 1959 году связал многие клинические наблюдения с патологией нервной системы. Основным аргументом в пользу этой теории является то, что нервные клетки и меланоциты происходят из одного нервного гребешка эктодермы и то, что оба вида клеток используют для секреции своего наиболее важного продукта один и тот же исходный материал – тирозин.

Несмотря на то, что начальный этап (тирозин – ДОФА) синтеза меланина и катехоламинов сходен, не все так просто. В первом случае реакция катализируется медьзависимым ферментом – тиразиназой, а во втором – медьнезависимой тирозин-гидроксилазой. Различия в ферментах и конечных результатах говорят о том, что в начальной стадии биосинтеза катехоламинов участвуют L-формы тирозина и ДОФА, тогда как синтез меланина начинается их D-формой. В настоящее время вопрос о связи нарушений меланогенеза при витилиго с центральной и вегетативной нервной системами остается открытым.

Аутоиммунную (иммунную) теорию предложил в 1959 году A.Lorincz, обнаруживший у больных с витилиго аутосенсибилизацию к собственным меланоцитам и тирозиназе. Согласно этой теории имеются два варианта развития витилиго. Первый вариант основан на наличии у больного первичного дефекта в иммунной системе, ведущего к аутосенсибилизации с образованием антител против меланина, тирозиназы или меланинпродуцирующих клеток. Второй вариант основан на первичном повреждении или перерождении меланоцитов в результате различных неблагоприятных воздействий, которые ведут к образованию патологически измененных субстанций и последующей аутосенсибилизации. Имеющиеся в настоящее время данные изучения иммунного статуса больных витилиго весьма противоречивы и требуют продолжения работы в этом направлении. Хотя эффективность применения иммуносупрессивной терапии с использованием системных и местных кортикостероидов и других препаратов подтверждает участие иммунных механизмов в патогенезе витилиго.

Теория аутодеструкции (саморазрушения), высказанная S.Bleehen et al. и M.Pathak et al. в 1965 году, предполагает, что токсические продукты, образующиеся в процессе биосинтеза меланина, повреждают меланоциты. При этом клетки Лангерганса вызывают лизис меланоцитов и фагоцитируют их. В настоящее время эта теория, не имеющая никаких клинических и экспериментальных подтверждений, практически не рассматривается.

Теорию биохимических нарушений (оксидативный стресс) подтверждает ряд интересных работ, показывающих, что при витилиго важную роль играет нарушение между окислительными поражениями и антиоксидантной защитой. Существует мнение, основанное на большом количестве научных работ, что избыточное накопление в коже больных витилиго свободных радикалов на фоне снижения активности ферментов антиоксидантной защиты приводит к повреждению меланоцитов и соответственно к возникновению депигментации. Многие исследователи выявили избыточное накопление у больных витилиго эпидермальной перикиси водорода, ассоциированное со снижением активности и концентрации эпидермальной каталазы – мощного фермента-антиоксиданта. Косвенным подтверждением патологического участия оксидативного стресса в развитии витилиго также служат данные о положительном эффекте применения антиоксидантов при лечении витилиго.

Генетическая теория основывается на ассоциации витилиго с локусами генов HLA II класса: HLA-A2, HLA-DR3, HLA-DR4 при обследовании семей больных витилиго. В 2007 году английскими исследователями было сделано сообщение об открытии гена витилиго NALP1, что открывает большие возможности для дальнейших исследований в этом направлении.

 

Официальный сайт Отделения Витилиго

2019, www.vitilig.ru

Клиника кожных и венерических болезней

Первый Московский государственный

медицинский университет имени И.М. Сеченова

+7 (901) 470-32-35

+7 (499) 248-50-76

Москва, улица Большая Пироговская, дом 4, стр 1

 

wwwa.ru
up